Libro di testo internazionale sul diabete mellito, 4a edizione, Estratto n. 68: Regolazione del metabolismo del glucosio nel fegato Parte 4 di 11

Gluconeogenesi

Vie gluconeogeniche

La gluconeogenesi è la sintesi del glucosio da tre precursori del carbonio come alanina, piruvato, lattato e glicerolo ed è essenzialmente un'inversione della glicolisi [15] (Figura 13.3). In condizioni normali, il 90% della gluconeogenesi avviene nel fegato e il resto avviene principalmente nella corteccia renale. Sono stati suggeriti altri siti di gluconeogenesi, come l'intestino tenue, ma rimangono controversi. Le stime della gluconeogenesi sono state basate su differenze artero-venose attraverso il letto splancnico, su misurazioni di risonanza magnetica della deplezione di glicogeno epatico durante il digiuno o su una varietà di metodologie di traccianti isotopici. Negli esseri umani, la gluconeogenesi contribuisce per il 40-50% alla produzione endogena di glucosio dopo un digiuno notturno, sebbene questo numero vari a seconda del metodo utilizzato [16]. Durante il digiuno continuato, la produzione endogena di glucosio rimane costante perché la gluconeogenesi aumenta in proporzione per compensare la deplezione di glicogeno. Dopo circa 48 ore di digiuno nell'uomo, tutto il glucosio viene prodotto mediante gluconeogenesi. Questo è più o meno lo stesso momento in cui le persone entrano in chetosi, un adattamento metabolico del fegato per produrre chetoni dai lipidi e integrare l’utilizzo del glucosio nei tessuti periferici. Durante il digiuno prolungato, la produzione totale di glucosio diminuisce poiché bassi livelli di insulina sopprimono l’utilizzo periferico del glucosio, il glicogeno epatico viene esaurito e il corpo si adatta all’ossidazione dei chetoni e dei lipidi.

Substrati gluconeogenici

La maggior parte degli aminoacidi, degli acidi organici e del glicerolo possono essere substrati della gluconeogenesi epatica. In particolare, il fegato non ha gli enzimi per convertire l'acetil-CoA in glucosio, quindi anche gli acidi grassi a catena, i chetoni e alcuni amminoacidi chetogenici non possono essere utilizzati come substrati gluconeogenici, sebbene si verifichi la miscelazione dei pool di carbonio nel ciclo TCA [16] (Figura 13.3). ). Il lattato e l'alanina sono componenti chiave del ciclo Cori, il processo mediante il quale la glicolisi nel tessuto periferico produce questi intermedi e la circolazione li trasporta al fegato dove vengono convertiti in piruvato e utilizzati per sintetizzare il glucosio. Il glicerolo è prodotto dalla lipolisi nel tessuto adiposo durante il digiuno e nell'uomo contribuisce a circa il 10% della produzione di glucosio dopo un digiuno notturno, ma aumenta durante il digiuno e nel diabete [17,18]. Il glicerolo si distingue dagli altri precursori gluconeogenici perché tecnicamente è già un alditolo (ad esempio l'alcool zuccherino) e richiede meno energia libera per essere convertito in glucosio. Il glicerolo viene convertito nell'intermedio gluconeogenico diidrossiacetone fosfato dalle azioni combinate della glicerolo chinasi e della glicerolo fosfato deidrogenasi, e quindi aggira diversi passaggi regolatori discussi più avanti. Tutti gli altri precursori gluconeogenici devono passare attraverso le vie mitocondriali e la loro conversione in glucosio è generalmente endergonica (Figura 13.3).

Enzimi gluconeogenici

Sono necessari almeno 11 passaggi enzimatici per convertire due molecole di piruvato in una molecola di glucosio [15]. Sette di questi enzimi catalizzano reazioni reversibili della glicolisi come l'aldolasi e la trioso fosfato isomerasi. Altre quattro reazioni sono catalizzate da enzimi unici che eludono le fasi irreversibili della glicolisi (Figura 13.3). La gluconeogenesi dal piruvato inizia con il trasporto del piruvato nei mitocondri tramite il trasportatore mitocondriale del piruvato (MPC). Una volta nei mitocondri il piruvato viene convertito in ossalacetato, dall'enzima mitocondriale piruvato carbossilasi (PC).

L'ossalacetato viene quindi decarbossilato dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK) per produrre l'intermedio glicolitico fosfoenolpiruvato (PEP). Esistono due isoforme di PEPCK, un'isoforma citosolica (PEPCK-C) e un'isoforma mitocondriale (PEPCK-M). Il fegato umano esprime circa il 50% di ciascuno, ma il fegato del topo esprime circa il 95% del suo PEPCK come isoforma citosolica [19]. Studi su topi geneticamente modificati indicano che l’isoforma citosolica è più importante per la gluconeogenesi [20].