Libro di testo internazionale sul diabete mellito, 4a edizione, Estratto n. 77: Azioni dell'insulina in vivo: metabolismo del glucosio Parte 3 di 9

Lo stato basale

Produzione di glucosio

Per convenzione, lo stato basale è la condizione metabolica prevalente al mattino dopo un digiuno notturno (10-14 ore). Questo periodo segna la fine del periodo di digiuno più lungo nella vita ordinaria ed è anche il punto più comune di osservazione clinica e di misurazioni fisiologiche. Il vero valore della produzione basale endogena (fegato più reni) di glucosio è quello che potrebbe essere misurato in modo riproducibile con l’uso di un tracciante irreversibile del glucosio, che perde la sua etichetta nel primo passaggio intracellulare possibile senza mai essere reincorporato in una molecola tracciante circolante. [14,15]. Gli isotopi del carbonio sottostimano sistematicamente il turnover del glucosio a causa dell'efficiente reincorporazione dei carboni (tramite frammenti a tre atomi di carbonio come il lattato) in nuovo glucosio nel fegato (tramite la gluconeogenesi) (Figura 14.2).

La gluconeogenesi può verificarsi in altri tessuti (ad esempio nel muscolo scheletrico [17]), ma l'assenza di una significativa attività della G6Pasi in tessuti diversi dal fegato e dai reni impedisce ai prodotti di degradazione marcati di rientrare in circolazione come glucosio, dove altererebbero la stima del turnover del glucosio. Per quanto riguarda gli isotopi triziati o deuterati, le etichette nelle posizioni 3, 4, 5 e 6 vengono perse nella fase del triosofosfato o più a valle nella glicolisi anaerobica, mentre un'etichetta in posizione 2 viene in gran parte persa nella fase della fosfoglucoisomerasi (una reazione quasi all'equilibrio ) subito dopo la fosforilazione [14,15,18] (Figura 14.2). In nessuno dei due casi l'etichetta staccata (essenzialmente in equilibrio con l'idrogeno della riserva d'acqua corporea) si ricicla in una nuova molecola di glucosio in una misura rilevabile.

Allo stato basale, la produzione di glucosio negli adulti sani è in media di circa 840 μmol min-1 (o circa 12 μmol min-1 per kg di peso corporeo) [19]. La dispersione attorno a questa stima media è significativa (20-30%), con un contributo sconosciuto di fattori genetici e ambientali. Nei soggetti non diabetici la variabilità della produzione endogena di glucosio totale del corpo è ampia ed è in gran parte spiegata dalla quantità di massa magra [20] e questo, a sua volta, spiega le differenze nella produzione di glucosio endogeno totale dovute al sesso, all’obesità e all’età. In condizioni nutrizionali standard, il fegato a digiuno esaurisce le sue riserve di glicogeno ad una velocità di circa il 5% all’ora, in modo tale che i depositi di glicogeno siano vuoti dopo 24 ore. Poiché il digiuno può essere prolungato ben oltre le 24 ore, ovviamente la gluconeogenesi deve progressivamente sostituire la glicogenolisi man mano che il digiuno continua [21,22].

Nelle specie animali in cui il tasso basale del turnover del glucosio è più elevato che nell'uomo (ad esempio cani, 20 μmol min−1 kg−1; ratti, 40 μmol min−1 kg−1), la limitata capacità del fegato di immagazzinare glicogeno conferisce un ruolo crescente alla gluconeogenesi per il mantenimento della glicemia basale. Questa limitazione sull’accumulo di glicogeno ha una base anatomica: il sovraffollamento del citoplasma con granuli di glicogeno compromette le funzioni cellulari, portando all’infiltrazione dei nuclei e, infine, alla morte cellulare, come osservato in diverse malattie da accumulo di glicogeno. Negli adulti sani e normali in stato di digiuno notturno, la gluconeogenesi e la glicogenolisi contribuiscono in modo approssimativamente uguale al rilascio di glucosio epatico [21-23]. Nei soggetti obesi non diabetici e nei soggetti diabetici di tipo 2 il contributo della gluconeogenesi alla produzione epatica di glucosio è aumentato rispetto ai soggetti normali magri tolleranti al glucosio [22,24,25]. Nei soggetti con gradi variabili di sovrappeso e iperglicemia, è stato stabilito che il contributo percentuale della gluconeogenesi al rilascio di glucosio a digiuno aumenta con l’aumento dell’indice di massa corporea (del ∼1% per unità di indice di massa corporea) e con l’aumento dell’iperglicemia a digiuno (del ∼3% per mmol L−1) [22]. Nei soggetti sani, l'iperinsulinemia fisiologica sopprime la percentuale di gluconeogenesi di circa il 20% bloccando completamente la glicogenolisi [24,26]. Finché l’iperinsulinemia frena la glicogenolisi – come nel caso dei soggetti obesi non diabetici – il rilascio basale endogeno di glucosio sarà normale in termini assoluti. Poiché anche la glicogenolisi diventa resistente all’effetto inibitorio dell’insulina, come nel caso dei pazienti con diabete di tipo 2 [26], la produzione di glucosio a digiuno aumenterà [12,27]. Il lattato circolante, il piruvato, il glicerolo, l'alanina e altri amminoacidi gluconeogenici sono importanti precursori gluconeogenici [28,29]. Tuttavia, il cateterismo transplancnico nell’uomo ha dimostrato che l’assorbimento netto dei precursori circolanti rappresenta meno del 50% della produzione endogena di glucosio allo stato basale [28,29]. La discrepanza (pari a 1–2μmolmin−1 kg−1) tra le stime radioisotopiche del tasso gluconeogenico basale [22] e i precursori circolanti responsabili [28,29] indica che il sangue non è l'unica via di rifornimento gluconeogenico. All’interno dell’area splancnica, l’intestino restituisce il 10–20% del suo assorbimento di glucosio al fegato sotto forma di alanina (0,5 μmol min−1 kg−1) [30], riempiendo così parte del gap. La lipolisi intraepatica (cioè glicerolo), la proteolisi e la glicolisi potrebbero teoricamente garantire un'ampia fornitura di precursori in alternativa o in aggiunta a quelli in circolo. Tuttavia, il fegato può fornire aminoacidi gluconeogenici solo a costo di degradare il tessuto epatico. È stato calcolato che per produrre glucosio ad una velocità di 5,6 μmol min−1 kg−1 (cioè circa il 50% della produzione epatica a digiuno) sarebbe necessario il consumo di tutte le proteine ​​contenute in 40 g di tessuto epatico ogni ora [22] . Pertanto, sia la quantità che la fonte del flusso gluconeogenico negli esseri umani a digiuno rimangono sfuggenti.